長久以來，“肺癌” 與 “吸煙” 幾乎被我們的認知牢牢捆綁，仿佛成了一對無法分割的孿生詞。然而，你知道嗎？全球每年有250萬肺癌患者中，每5個人里就有1個是從未碰過香煙的“乖寶寶”！這一數據背后，是一個龐大卻常被忽視的群體，也讓 “不吸煙者肺癌” 這一概念逐漸走進大眾視野，倒逼我們重新審視肺癌與吸煙之間并非絕對對等的關聯。

這些“不吸煙者肺癌患者”就像是被隱形的子彈擊中——直到最近，《Nature》雜志上的“福爾摩斯探案式”研究（代號“Sherlock-Lung”）才揭開了這個醫學懸案的真相。

科學家們分析了四大洲871份腫瘤基因組，試圖通過解讀腫瘤細胞中留下的“突變印記 (mutational signature)”，來追溯導致癌癥的“元兇”，發現這場“兇殺案”的兇手竟然因地域不同而變換身份！這項里程碑式的研究成果，以“The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers”為題，7月2日發表在《Nature》上。

東西方基因大戰：KRAS vs EGFR的巔峰對決

在歐美患者體內，KRAS基因像個暴走族般異常活躍，出現頻率是東亞患者的3.8倍。而亞洲患者則上演著不同的劇情——EGFR和TP53基因才是主角，特別是肺腺癌患者中，EGFR突變率高達52.2%（這解釋了為什么靶向藥在亞洲效果更佳）。這簡直就像癌癥界的東西方武俠大片，不同門派使用不同的“武功秘籍”引發癌變！

草藥界的“刺客信條”：馬兜鈴酸現形記

研究人員在東亞患者DNA上發現了特殊“犯罪簽名”SBS22a，88.9%的臺灣患者攜帶這個標記——它正是江湖傳聞已久的致癌物馬兜鈴酸留下的“殺人指紋”！此前這個“隱形殺手”已被通緝于肝癌、膀胱癌等多起案件，如今終于被實錘與肺癌有關。那些含馬兜鈴酸的草藥，可能通過食用或呼吸悄悄作案，堪稱最陰險的“傳統刺客”。

馬兜鈴酸（Aristolochic acids，簡稱 AAs）是一類硝基菲羧酸，主要存在于馬兜鈴屬和細辛屬等馬兜鈴科植物中，像關木通、廣防己、青木香、天仙藤等中藥材都含有它。在醫學歷史上曾被應用，但因其嚴重的健康風險，如今已被多個國家禁止使用。

空氣污染：比二手煙更兇殘的“生化武器”

研究團隊發現，空氣污染在誘發非吸煙者基因突變方面的可能性比二手煙更高，對非吸煙者肺癌的影響更為顯著。PM2.5濃度高的地區，肺癌細胞的端粒（染色體“保護帽”）會明顯縮短，就像被強行加速衰老。更可怕的是：單堿基突變增加30.2%（相當于DNA被持續“錯別字攻擊”）TP53突變風險飆升1.6倍（這個抑癌基因就像“保安”被收買了）產生的突變模式竟與吸煙相似度達3.9倍！

而一直被當作頭號嫌犯的二手煙，在這次基因“監控錄像”中卻洗脫了直接致癌嫌疑。長久以來，二手煙被認為是不吸煙者肺癌的重要誘因，但研究結果卻有新發現。在 458 名提供二手煙暴露信息的患者中，250 人曾暴露，208 人未暴露。對比發現，調整年齡、性別、人種等因素后，二手煙暴露與腫瘤總突變數量的關聯不顯著，且與特定驅動基因突變或突變印記無明確關聯，包括與主動吸煙相關的 SBS4 印記。

模擬實驗顯示，若二手煙能留下 SBS4 印記，只要其貢獻度達到 5% 就能被檢測到，但實際未觀察到，說明二手煙誘變性較低。不過，二手煙仍是公認的致癌風險因素，可能作為 “促癌劑” 促進已有突變細胞發展成癌，而非直接造成大量初始 DNA 損傷。——它更像是個“幫兇”，專門促進已有病變惡化。

體內“無間道”：神秘突變印記SBS40a

最令人毛骨悚然的發現是：28.2%的突變來自一個未知內源！這個代號SBS40a的“叛徒基因”有兩大特征：與EGFR突變形影不離（出現概率是普通腫瘤的3.5倍）專門針對不吸煙人群（在吸煙者中異常低調）科學家推測這可能是身體內部的“第五縱隊”，但具體叛亂機制仍是未解之謎。

記住，在這個充滿環境誘變劑的世界上，你的每一個健康選擇，都是在給自己的DNA編寫不同的命運代碼！